Faktoja ja myyttejä – B12-vitamiini (kobalamiini)

Lukuaika: 4-5 min
Faktoja ja myyttejä – B12-vitamiini (kobalamiini)

Mikä on B12-vitamiini ja miten se imeytyy?

B12-vitamiinista on liikkeellä monia huhuja, kuten että B12-vitamiinia ei voida imeä ravintolisistä tai että sitä voi saada Spirulinasta. Mikään näistä väitteistä ei pidä paikkaansa, mutta ennen kuin käsittelemme B12-vitamiiniin liittyviä myyttejä ja väärinkäsityksiä, käydään ensin läpi kaikki, mitä sinun on tiedettävä B12-vitamiinista. 

Eläimet muodostavat B12-vitamiinia suolistobakteereista. B12-vitamiini imeytyy vereen ja kulkeutuu lähes kaikkiin eläimen soluihin. Eläimet voivat myös saada B12-vitamiinia syömällä ulosteita, jotka sisältävät sitä, tai syömällä muita kuolleita eläimiä. 

Kasveilla on normaalisti vain inaktiivisia ja tehoton analogia B12-vitamiinista. Vain eläimillä on aktiivista B12-vitamiinia. Kun ihmiset syövät eläimiä, eli eläinkunnan tuotteita, he saavat B12-vitamiinia sitoutuneena peptidiin (proteiinimolekyyliin). B12-vitamiini irtoaa peptidistä proteaasientsyymien ja mahan suolahapon vaikutuksesta. Kun peptidi on poistettu, B12-vitamiini sitoutuu glykoproteiiniin, joka tunnetaan nimellä R-proteiini (haptokorrini tai transkobalamiini-1). Vatsa tuottaa samanaikaisesti tekijän, jota kutsutaan Intrinsic Factoriksi (IF), joka on tärkeä B12-vitamiinin imeytymiselle. Haima tuottaa proteaasientsyymejä, jotka poistavat R-proteiinin B12-vitamiinista ohutsuolen emäksisemmässä osassa. Nyt B12-vitamiini sitoutuu IF:ään, joka on tarpeen B12-vitamiinin imeytymiselle ohutsuolen lopussa, missä IF-B12-kompleksin reseptorit sijaitsevat. Ohutsuolen soluissa B12-vitamiini sitoutuu toiseen proteiiniin, joka tunnetaan nimellä transkobalamiini 2 (TC2). TC2 kuljettaa B12-vitamiinin kaikkiin kehon soluihin. Jokaisessa kehon solussa on TC2-reseptoreita, koska B12-vitamiini on osa solujen aineenvaihduntaa. B12-vitamiini voi myös imeytyä diffuusion kautta ohutsuolessa, vaikka IF:n kautta tapahtuva imeytyminen on huomattavasti tehokkaampaa.  

Pelkästään riittävät suolahapon määrät mahanesteessä eivät siis riitä B12-vitamiinin imeytymiseen, vaan tarvitaan myös hyvin toimiva haima ja terve ohutsuoli. Jos Intrinsic Factor tai R-proteiini puuttuu, B12-vitamiinin imeytyminen heikkenee huomattavasti. B12-vitamiinin imeytyminen voi olla jopa vain 1–3 % kokonaismäärästä nautittua B12-vitamiinia. 

B12-vitamiinin puute on hyvin haitallista terveydelle

Varhaisia merkkejä B12-vitamiinin puutteesta voivat olla epätavallinen väsymys, ruokahalun väheneminen, kuukautisten loppuminen, kihelmöinti tai pistely kädessä ja jaloissa, lievä masennus, kuume, toistuvat ylähengitystieongelmat, limakalvovauriot, kielen polttelu, korvien soiminen, verenvuoto ikenistä tai halkeamat suupielissä (suupielitulehdus/angulaarinen keilit).

Mitkä tekijät aiheuttavat B12-vitamiinin puutteen?

B12-vitamiinin puute voi johtua monista eri tekijöistä, kuten:

  • Liian vähän suolahappoa mahanesteessä ja liian vähän Intrinsic Factorin (IF) tuotantoa

  • Liian vähän proteiinia hajottavia entsyymejä, jotka hajottavat peptidit, jotka ovat sitoutuneet B12-vitamiiniin

  • Pankreatiitti, joka vähentää vapaata kalsiumia ohutsuolen lopussa 

  • Metformiini-lääke, joka sitoo vapaata kalsiumia ohutsuolessa

  • Kalsiumin puute (On kuitenkin suositeltavaa välttää synteettistä kalsiumkarbonaattia ja valita oikea whole food -kalsium, koska synteettinen kalsiumkarbonaatti tarvitsee muuttua kalsiumkloridiksi vatsassa. Tämä muuntaminen voi mahdollisesti vaikuttaa B12-vitamiinin imeytymiseen negatiivisesti.)

  • Tulehdukset tai muut sairaudet ruoansulatuskanavassa (Crohnin tauti, Haavainen paksusuolitulehdus, IBS, Keliaakia/gluteeniyliherkkyys)

  • Alkoholi

  • Protonipumpun estäjät (lääkkeet, jotka vähentävät vatsahappoa, kuten Losec, Nexium)

  • Typpidioksidi altistuminen

  • Heisimadot

  • Kilpirauhasen ongelmat

  • Elintarvikkeiden nauttiminen, jotka sisältävät pseudovitamiini B12, eli inaktiivisia B12-vitamiinin analogeja, joita löytyy esimerkiksi spirulinasta ja muista levistä.  

Miksi B12-vitamiini on tärkeä terveydelle?

Euroopan elintarviketurvallisuusviranomainen (EFSA) on EU:n viranomainen, joka käsittelee elintarviketurvallisuutta. He ovat tutkimuksen jälkeen todenneet, että B12-vitamiini edistää monia tärkeitä toimintoja, prosesseja ja järjestelmiä kehossa:  

  • B12-vitamiini edistää normaalia energiankäyttöä.

  • B12-vitamiini edistää hermoston normaalia toimintaa.

  • B12-vitamiini edistää normaalia homokysteiinin aineenvaihduntaa.

  • B12-vitamiini edistää normaalia psykologista toimintaa.

  • B12-vitamiini edistää normaalia punasolujen muodostumista.

  • B12-vitamiini edistää immuunijärjestelmän normaalia toimintaa.

  • B12-vitamiini auttaa vähentämään väsymystä ja uupumusta.

  • B12-vitamiini on mukana solujen jakautumisessa. 

Vegaanit menettävät B12-vitamiinia ajan myötä

Ihmiset ovat omnivoreja fysiologisesti ja evoluutioperspektiivistä. Omnivoret ovat eläimiä, jotka syövät sekä kasvi- että eläinkunnan ruokaa. Omnivorit eroavat karnivoreista (leijonista), jotka syövät vain eläimiä, ja herbivoreista (lehmistä), jotka syövät vain kasveja. Kun ihminen seuraa luonnollista omnivore-ruokavaliota, hän saa päivittäin noin 2–6 μg B12-vitamiinia ruoasta. Omnivorin maksa erittää noin 5–10 μg B12-vitamiinia päivittäin ohutsuoleen sappinesteen kautta. Terveet omnivorit imevät kuitenkin takaisin noin 3–5 μg sappinesteen kautta niin sanotun enterohepatic-kierroksen kautta. Tämä kierto tarkoittaa, että sappihapot, jotka sisältävät B12-vitamiinia, kulkeutuvat takaisin maksaan porttilaskimon kautta. Aikuisella ihmisellä on varastoituna noin 3000 μg B12-vitamiinia, ja hän menettää noin 3 μg päivittäin. 

Aikuinen vegaani, joka ei ota B12-vitamiinilisää ja jonka enterohepatic-kierto ei toimi optimaalisesti, kehittää normaalisti B12-vitamiinin puutteen 1–3 vuodessa. Aikuinen vegaani, jonka enterohepatic-kierto toimii täydellisesti, voi myös pienentäneellä sappierityksellä, 1 μg päivässä, imeä lähes 100 %, joten B12-vitamiinin puute voi ilmetä vasta 5–15 vuoden jälkeen ilman lisäravinteita. Kuitenkin ajan myötä kaikilla vegaaneilla, jotka eivät käytä lisäravinteita, kehittyy B12-vitamiinin puute. On myös harvinaista, että kenelläkään on täydellisesti toimiva enterohepatic-kierto, mikä voi tehdä puutteen kehittymisestä nopeampaa. Ihminen ei ole koskaan ollut vegetaarinen tai vegaani evoluutiossa pitkäksi aikaa, ja siksi elimistömme on riippuvainen siitä, että saamme B12-vitamiinia eläinkunnan lähteistä, ellei siis käytetä B12-vitamiinitäydennyksiä. Kasvit eivät tarvitse B12-vitamiinia, minkä vuoksi ne eivät tuota tai varastoi sitä. 

Tutkimukset osoittavat, että jopa 40 % raskaana olevista kasvissyöjistä kärsii B12-vitamiinin puutteesta, 45 % kasvissyöjien vauvoista kärsii B12-vitamiinin puutteesta, 33 % kasvissyöjäteini-ikäisistä kärsii B12-vitamiinin puutteesta, ja jopa 86 % iäkkäistä kasvissyöjistä kärsii B12-vitamiinin puutteesta. Korkeammat tasot on mitattu vegaaneilla. Myös omnivorit voivat kärsiä B12-vitamiinin puutteesta heikentyneen ruoansulatusjärjestelmän ja muiden edellä mainittujen syiden takia. B12-vitamiinin puute pitkällä aikavälillä on erittäin haitallista. Se voi aiheuttaa korjaamatonta hermovaurioita, joten kasvissyöjille ja vegaaneille suositellaan aina B12-vitamiinin, raudan ja sinkin käyttöä. 

Erilaiset B12-vitamiinin muodot

B12-vitamiinin valmistus on hyvin monimutkainen prosessi, ja B12-vitamiini on rakenteellisesti monimutkaisin kaikista vitamiineista. B12-vitamiinia valmistavat normaalisti bakteerit, kuten Pseudomonas denitrificans, Propionibacterium shermanii tai Sinorhizobium meliloti. Yleisimpiä B12-vitamiinin (kobalamiini) muotoja ovat:  

  1. Syano-kobalamiini

  2. Hydroksy-kobalamiini

  3. Metyylikobalamiini

  4. Adenosyyli-kobalamiini

Syano-kobalamiini ei ole aktiivinen kehossa ennen kuin sen syanidiosa on poistettu. Syano-kobalamiinia ei myöskään esiinny luonnollisesti ruoka-aineissa, toisin kuin kolme muuta B12-vitamiinin muotoa. Metyylikobalamiinia löytyy erityisesti lihasta, kun taas hydroksy-kobalamiinia ja adenosyyli-kobalamiinia löytyy pääasiassa maitotuotteista ja munista. 

Syano-kobalamiini muuttuu normaalisti hydroksy-kobalamiiniksi, joka puolestaan muuttuu metyylikobalamiiniksi ja adenosyyli-kobalamiiniksi maksassa. Hydroksy-kobalamiinia on historiallisesti käytetty syanidimyrkytyksen vastalääkkeenä, koska hydroksy-kobalamiini sitoutuu syanidiin.  

Erilaiset B12-vitamiinin muodot eroavat toisistaan imeytymisessä ja kuljetuksessa veressä sekä siitä, kuinka ne vaikuttavat solureseptoreihin ennen soluun pääsyä. Solussa B12-vitamiinin muodolla ei ole merkitystä, koska kaikki muodot vähenevät vain kobalamiiniksi solun sisäisessä nesteessä. Solussa ne syntetisoidaan uudelleen aktiivisiin muotoihinsa. 

Syntetinen B12-vitamiini syano-kobalamiini yleinen ravintolisissä

Ravintolisissä on yleensä joko syano-kobalamiinia, hydroksy-kobalamiinia, metyylikobalamiinia tai adenosyyli-kobalamiinia. Kolme jälkimmäistä ovat aktiivisia muotoja, kun taas syano-kobalamiini, kuten mainittu, muuttuu aktiivisiksi muodoiksi maksassa. Hyvän synteettisen B12-vitamiinituotteen pitäisi olla muodoissa metyylikobalamiini tai adenosyyli-kobalamiini. Näitäkin valmistetaan syano-kobalamiinista. Esimerkiksi synteettinen hydroksy-kobalamiini, jota löytyy ravintolisistä, valmistetaan vähentämällä syano-kobalamiinia natriumborohydridiä käyttäen ja lisäämällä jodimetaania. Parhaat B12-vitamiinituotteet ovat perustettu whole food -lähteistä, joissa kaikki kofaktorit säilyvät. Tällöin ei tarvitse huolehtia alkuperäisestä muodosta. Lähempänä ruokaa, sitä parempi keholle. Jos B-vitamiinit ovat whole food -muodossa, alkuperäisen B-vitamiinin muodolla ei ole merkitystä. Ne sisältävät kaikki kofaktorit ja peptidit, jotka ovat tarpeen optimaaliseen biologiseen saatavuuteen.

B12-vitamiinin UL-arvo

UL-arvo (Tolerable Upper Intake Level) on suurin ravintoaineen annos, joka ei todennäköisesti aiheuta haitallisia terveysvaikutuksia ihmiselle. B12:lle ei ole määritelty virallista UL-arvoa. B12-vitamiinin annostelu voi siis olla hyvin korkea ilman haitallisia terveysvaikutuksia. Tähän on todennäköisesti syynä se, että B12-vitamiinin imeytyminen vaatii IF:tä, jota tuotetaan mahanesteessä, riittäviä suolahappotasoja ja hyvin toimivaa haimaa. Jos otat B12-vitamiinia ravintolisistä, tarvitaan usein suuria annoksia, koska IF valitettavasti rajoittaa todellista imeytymistä vereen. Tutkimukset ovat osoittaneet, että vain 10 mikrogrammaa 500 mikrogrammin B12-vitamiinituotteesta imeytyy terveillä henkilöillä ja vielä vähemmän niillä, joilla on ruoansulatusongelmia. 

MTHFR ja B12-vitamiini

MTHFR (Metyylitetrahydrofolaatireduktaasi) on entsyymi, joka hajottaa homokysteiini-aminohapon. Liian korkeat homokysteiinitasot eivät ole terveydelle hyväksi. Se on liitetty useisiin terveysongelmiin. MTHFR-entsyymiä koodaa MTHFR-geeni. Kaikilla ihmisillä on kaksi kopiota MTHFR-geenistä, joka kertoo keholle, miten se tuottaa MTHFR-entsyymin, joka hajottaa homokysteiini-aminohapon. MTHFR-geenin DNA-koodi voi kuitenkin vaihdella, mikä tarkoittaa, että geeni ei aina toimi kuten pitäisi. Tämä voi johtaa siihen, että MTHFR-entsyymi on täysin tai osittain inaktivoitunut, mikä puolestaan johtaa liian korkeisiin homokysteiinitasoihin kehossa. Jos puuttuu B12-vitamiinia, folaatteja (foolihappoa) ja B6-vitamiinia, homokysteiinitasot nousevat kehossa. 

Kaksi MTHFR-geenin geenivarianttia tunnetaan nimillä C677T ja A1298C. On enemmän ihmisiä kuin voisi kuvitella, jotka kantavat näitä geenivariantteja. 10–25 % väestöstä kantaa kahta kopiota samaa geenivarianttia. Esimerkiksi tutkimukset osoittavat, että naiset, jotka kantavat kahta kopiota MTHFR C677T -geenivarianttia, ovat suuremmassa riskissä saada lapsia, joilla on hermostoputken vikoja. On myös tutkimuksia, jotka osoittavat, että ne, joilla on kaksi kopiota C677T-geenivariantista, ovat suuremmassa riskissä kehittää veritulppia. On kuitenkin tutkimuksia, jotka väittävät, että MTHFR-geenivarianttien liittäminen erilaisiin sairauksiin on vaikeaa. 

Korkeat homokysteiinitasot johtuvat harvoin vain virheellisistä MTHFR-geenivarianteista. Huono ruokavalio, tupakointi, ylipaino, lihavuus, vaikeudet verensokerin säätelemisessä ja kilpirauhasen ongelmat voivat vaikuttaa homokysteiinitasoihin kehossa. 

Ei koskaan tulisi olla puutetta vitamiineista ja kivennäisaineista, mutta MTHFR-ongelmista kärsivien ei tulisi missään nimessä olla puutteessa erityisesti B12-vitamiinin, foolihapon ja B6-vitamiinin. MTHFR-hoitoprotokollassa tulisi aina olla mukana näiden vitamiinien lisäys.

B12-vitamiiniin liittyviä myyttejä

B12-vitamiinista liikkuu monia myyttejä, ja valitettavasti osa näistä myyteistä lisää riskiä kehittää B12-vitamiinin puutteen. 

B12-vitamiinia voi saada fermentoidusta soijasta tai spirulinasta

Yksi yleinen myytti on, että B12-vitamiinia voi saada riittävästi levistä, fermentoidusta soijasta tai spirulinasta. Kuitenkin nämä elintarvikkeet sisältävät pseudo-B12-vitamiinia, joka on inaktiivinen muoto B12-vitamiinista. Inaktiiviset B12-muodot voivat estää aktiivisten B12-muotojen pääsyn soluihin. Mt Sinai School of Medicine teki tutkimuksen 1980-luvun lopulla useista spirulina-brändeistä, joita myytiin luontaistuotekaupoissa. Tulokset olivat pettymyksellisiä, sillä käytännössä kaikki spirulinassa oleva B12-vitamiini ei ollut aktiivista B12-vitamiinia vaan inaktiivisia analogeja. Ongelmana on, että inaktiivisia analogeja voidaan silti kutsua B12-vitamiiniksi etiketeissä. Spirulin assa tavalliset analogit estävät myös B12-metaboliaa. Tutkimuksen kirjoittajat sanovat, että "he epäilevät, että spirulinaa B12-lähteenä käyttävät henkilöt lisäävät riskiä saada puutteen nopeammin". On kuitenkin yksi tutkimus, joka viittaa siihen, että Norialga ja Chlorella saattavat sisältää aktiivista B12-vitamiinia. 

Suolistot tuottavat riittävästi B12-vitamiinia

Joskus kuulee väitettävän, että paksusuoli tuottaa kaiken tarvitsemaamme B12-vitamiinin. Ongelma tässä väitteessä on se, että B12-vitamiini imeytyy ohutsuolen lopussa, ei paksusuolessa. Ohutsuoli sijaitsee ennen paksusuolta. Jos ihmisen pitäisi imeyttää paksusuolessa tuotettua B12-vitamiinia, ruoan tulisi kulkea väärään suuntaan ruoansulatuskanavassa, eli ruoka pitäisi kulkea suun kautta kohti peräaukkoa sen sijaan, että se kulkisi perinteisesti kohti peräaukkoa. Terveellä ihmisellä tämä ei tapahdu. Vaihtoehtoisesti meidän pitäisi syödä omaa ulostetta saadaksemme paksusuolessa tuotettua B12-vitamiinia. On mahdotonta saada riittävästi B12-vitamiinia paksusuolessa ja enterohepatisessa kiertokulussa (vaikka se toimisi täydellisesti). Ensinnäkin paksusuolessa tuotetun B12-vitamiinin määrä ei riitä, ja toiseksi se on jo kulkenut ohutsuolen läpi, jossa B12-vitamiini imeytyy. 

Shimpanssit ja gorillat tuottavat B12-vitamiinia, joten meidänkin pitäisi voida tuottaa sitä

Toinen myytti on, että meidän läheisimmät sukulaisemme, shimpanssit ja gorillat, saavat kaiken B12-vitamiinin kasvisruokavaliostaan, joten meidänkin pitäisi pystyä siihen. Ihmisillä ei ole samaa ruoansulatusjärjestelmää kuin shimpansseilla ja gorilloilla. Geneettiset analyysit osoittavat, että meidän ruoansulatusjärjestelmämme erosi heidän järjestelmistään miljoonia vuosia sitten. Ihmisellä pääasialliset ravintoaineet imeytyvät ohutsuolesta, ja ihmisen ohutsuoli muodostaa noin 50 % koko ruoansulatuskanavasta. Paksusuoli ja umpisuoli ihmisellä muodostavat noin 20 %. Gorillalla on samanlainen ruoansulatuskanavan rakenne kuin ihmisellä, eli vatsa on ensin ja sitten tulevat suolisto, mutta gorillalla on käänteinen jakautuminen ohutsuolen ja paksusuolen välillä verrattuna ihmiseen. Gorillalla on huomattavasti lyhyempi ohutsuoli, noin 25 %, kuin ihmisellä. Sen sijaan gorillan umpisuoli ja paksusuoli muodostavat yli 50 % ruoansulatuskanavasta. Tämä johtuu siitä, että gorillat ovat erikoistuneet syömään runsaasti kasvikuitua. Gorilloilla on valtavat määrät bakteereja sekä umpisuolessa että paksusuolessa, ja siksi niillä on suuret vatsat, jotta ne mahtuvat niiden suuriin paksusuoleen ja umpisuoleen, joissa käy jatkuva käymisprosessi. Vaikka me ihmisetkin saamme paljon bakteereja suolistossa, ei sitä voi verrata gorillojen tai muiden kasvissyöjien suoliston bakteerikantaan. Lisäksi shimpanssit ja gorillat syövät hyönteisiä ja pienempiä nisäkkäitä, mikä tuo heille B12-vitamiinia. Shimpanssit ja gorillat eivät siis elä pelkästään kasvisruokavaliolla. Ne syövät myös omaa ulostettaan, joka sisältää B12-vitamiinia, ja saavat myös maasta, joka sisältää bakteereja, jotka tuottavat B12-vitamiinia.

B12-vitamiinia sisältäviä ravintolisiä ei voida imeyttää

On väärä ja haitallinen myytti, että B12-vitamiiniravintolisät eivät imeytyisi ohutsuolessa. B12-vitamiini valmistetaan kaupallisesti bakteerien käymisellä ja se muodostaa tismalleen saman molekyylin, joka löytyy maksasta, äyriäisistä, lihasta, kalasta, siipikarjasta ja muista eläimistä saaduista tuotteista. Ravintolisistä löytyvä B12-vitamiini imeytyy aivan samalla tavalla kuin eläinperäisistä elintarvikkeista saatu B12-vitamiini. Vähentynyt imeytyminen johtuu yleensä liian alhaisista suolahappotasoista mahassa, liian alhaisista Intrinsic Factor (IF) -tasoista, liian vähän proteiinia pilkkovista entsyymeistä ja/tai haiman tulehduksista. Jos kärsit jostakin näistä, B12-vitamiinin imeytyminen on merkittävästi heikentynyt riippumatta siitä, tuleeko B12-vitamiini ruoasta vai ravintolisästä.

Kirjailija

Kirjalähteet

Näytä lähdeviitteet

S. J. Moore, A. D. Lawrence, R. Biedendieck, E. Deery, S. Frank, M. J. Howard, S. E. J. Rigby, M. J. Warren. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013.

Watson WS, Vallance BD, Muir MM, Hume R. Scott Med J. 1982 Jul;27(3):240-3.

Dagnelie PC, van Staveren WA, van den Berg H.  Am J Clin Nutr. 1991 Mar;53(3):695-7.

Herbert V. Am J Clin Nutr. 1988 Sep;48(3 Suppl):852-8. doi: 10.1093/ajcn/48.3.852.

Patterson N, Richter DJ, Gnerre S, Lander ES, Reich D. Nature. 2006 Jun 29;441(7097):1103-8. Epub 2006 May 17.

Zhang Y, Hodgson NW, Trivedi MS, et al. Decreased Brain PLoS One. 2016;11(1):e0146797. Published 2016 Jan 22. doi:10.1371/journal.pone.0146797.

Carmel R. Blood. 1982 Jan;59(1):152-6.

Staff NP, Windebank AJ. Continuum (Minneap Minn). 2014 Oct;20(5 Peripheral Nervous System Disorders):1293-306. doi: 10.1212/01.CON.0000455880.06675.5a.

Miyamoto E, Tanioka Y, Nakao T, Barla F, Inui H, Fujita T et al. J Agric Food Chem. 2006 Dec 13;54(25):9604-7.

Michael R. Dobbs (ed). Clinical Neurot. Philadelphia, Elsevier; 2009.

Watanabe F, Takenaka S, Kittaka-Katsura H, Ebara S, Miyamoto E. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2002 Oct;48(5):325-31.

O'Leary F, Samman S. Nutrients. 2010 Mar;2(3):299-316. doi: 10.3390/nu2030299. Epub 2010 Mar 5.

Pawlak R, Lester SE, Babatunde T. Eur J Clin Nutr. 2016 Jul;70(7):866. doi: 10.1038/ejcn.2016.81.

Paul C, Brady DM. Integr Med (Encinitas). 2017 Feb;16(1):42-49.

Huan Fang, Jie Kang, Dawei Zhang. Microb Cell Fact. 2017; 16: 15. Published online 2017 Jan 30. doi: 10.1186/s12934-017-0631-y

Halsted JA, Caroll J, Rubert S. N Engl J Med. 1959 Mar 19;260(12):575-80.

Kornerup LS, Fedosov SN, Juul CB, Greibe E, Heegaard CW, Nexo E. Eur J Nutr. 2018 Jun;57(4):1459-1469. doi: 10.1007/s00394-017-1424-0. Epub 2017 Mar 20.

Li S, Sun L, Qi L, Jia Y, Cui Z, Wang Z, Li F, Zhao X. J Cardiovasc Pharmacol. 2020 Mar 18. doi: 10.1097/FJC.0000000000000829.

Esnafoglu E, Ozturan DD. Child Adolesc Ment Health. 2020 Apr 18. doi: 10.1111/camh.12387.

Liampas I, Siokas V, Aloizou A, Tsouris Z, Metaxia D, Aslanidou P, Brotis A, Dardiotis E. Acta Neurol Scand. 2020 Apr 12. doi: 10.1111/ane.13251.

Paul C, Brady DM. Integr Med (Encinitas). 2017 Feb;16(1):42-49.

Chen S, Honda T, Ohara T, Hata J, Hirakawa Y, Yoshida D et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 May;91(5):540-546. doi: 10.1136/jnnp-2019-322366. Epub 2020 Mar 31.

Cao L, Guo Y, Zhu Z. Int J Neurosci. 2020 Apr 1:1-8. doi: 10.1080/00207454.2020.1744597.

You ZP, Zhang YZ, Zhang YL, Shi L, Shi K. Exp Ther Med. 2018 May;15(5):4379-4385. doi: 10.3892/etm.2018.5961.

Varga EA, Sturm AC, Misita CP & Moll S. Circulation. 2005; 111:e289-e293.

Dean L. Medical Genetics Summaries. NCBI; Last updated October 27, 2016